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第一章 实验室设施与设备的保证和管理3

第一节 实验室设施3

一、相关的法规要求3

第一篇 微生物实验室质量管理3

二、具体功能设施4

第二节 实验室设备11

一、相关的法规要求11

二、实验室仪器设备的管理原则11

三、医药工业微生物实验室主要设备仪器的质量保证和管理要求12

一、标准品和对照品的来源20

二、标准品、对照品的保管20

第二章 标准品／对照品的使用及管理20

第一节 概述20

三、标准品、对照品的存储和领用21

四、标准品／对照品的销毁及使用记录21

五、定期对标准品／对照品进行抽样检查21

六、特殊的标准品——菌种21

第二节 抗生素标准品21

一、使用与保存21

二、效价复核22

三、数据的统计学分析举例23

一、制定菌种保藏管理程序25

第三节 菌种的保存与管理25

二、菌种的来源26

三、菌种的接收与复活26

四、菌种的传代和保藏27

五、菌种的几种常用保藏方法28

六、标签要求29

七、菌种的质量控制30

八、其他相关事项30

九、相关记录31

二、组成形式32

第四节 生物指示剂32

一、定义32

三、制备34

四、生物指示剂的选择和使用34

第五节 细菌内毒素标准品35

一、细菌内毒素国家标准品和工作标准品35

二、内毒素挑战品38

第三章 培养基、缓冲液和试剂41

第一节 制备41

一、外观检查42

二、pH值检查42

第二节 储存42

第三节 质量控制42

三、无菌性检查43

四、培养基的灵敏度检查（促菌生长性）43

第四节 文件管理48

第五节 标签49

第六节 有效期的确认49

第七节 培养基的融化程序确认50

一、卫生洗涤剂51

二、消毒剂及抗菌剂51

第一节 微生物控制和控制用试剂的分类51

第四章 消毒剂的使用及效力验证51

三、化学灭菌剂52

第二节 消毒剂的选择和交替使用52

第三节 消毒剂的组成52

第四节 消毒剂的效力等级53

第五节 制药工业常用的消毒剂54

一、醇类54

二、酚类化合物54

三、季铵盐类化合物54

四、液体灭菌剂和杀芽胞剂55

四、水56

三、有机物56

一、pH56

第六节 影响消毒剂效力的主要因素56

二、温度56

第七节 消毒剂发挥作用的方式57

一、破坏细胞膜类57

二、阻断食物摄取和废物排泄57

三、钝化关键酶类57

第八节 细菌对消毒剂的耐受性57

三、清洁剂之间的交互作用58

四、精确的剂量58

二、生物膜的形成58

一、具耐受性的细菌和不能完全致死的消毒剂剂量58

第九节 培训和安全59

第十节 消毒剂的效力确认59

一、确认时需要考虑的因素59

二、现场考察59

三、实验室考察60

第十一节 消毒剂稀释液的效期确认62

第十二节 结束语63

第五章 文件管理64

第一节 指令性文件64

一、原则要求64

二、文件的产生及控制程序64

三、分类65

一、记录的原则70

第二节 记录文件70

二、原始数据的处理和保存72

三、检验结果的计算72

第三节 结束语73

第六章 变更管理74

第一节 定义74

第二节 分类74

第三节 变更的级别74

第四节 变更的程序75

第二节 意外性偏差77

第七章 偏差管理77

第一节 计划性偏差77

第三节 偏差与变更的界定78

第四节 异常或超标结果的处理78

一、异常或超标结果的调查78

二、生产过程调查80

三、取样调查80

四、调查报告81

第五节 偏差案例81

一、案例一（实验室偏差）81

二、案例二（生产偏差）82

三、案例三（取样偏差）83

第一节 微生物室岗位培训85

第八章 人员培训85

第二节 培训的一般程序86

一、理论学习和操作训练86

二、操作考核86

三、书面考核86

四、再培训86

五、培训证书86

第三节 培训官87

第四节 培训方案与计划87

二、责任88

一、工作评价和再培训的必要性88

第五节 文档管理89

第六节 交叉培训89

第七节 范例89

一、目的90

二、培训对象及考核频率90

三、培训90

第九章 实验室质量系统的内审93

第一节 内部审计93

第二节 检查清单93

三、粒径或粒子尺寸（particlesize）101

四、洁净度或洁净级别（cleanlinessclass）101

二、粒子及空气悬浮粒子particle＆airborneparticulate101

五、换气次数（airchanges）101

第二篇 医药工业微生物学控制与验证101

第一节 术语定义101

第十章 医药工业洁净室（区）的环境控制与评价101

一、洁净区（室）cleanzone(clearoom）101

十一、动态洁净室（设施）（operationalcleanroom）(facility)102

十五、过滤器的完整性（filterintegrity）102

十四、置信上限（upperconfidencelimit，UCL）102

十三、等动力取样（isokineticsampling）102

十二、非等动力取样（anisokineticsampling）102

十、静态洁净室（设施）（at-restcleanroom(facility）102

九、空态洁净室（设施）（as-builtcleanroom(facility）102

八、非单向流（non-unidirectionalairflow）102

七、单向流（unidirectionalairflow）102

六、菌落单位（colonyformingunits，CFU）102

十六、无菌生产工艺（asepticprocessing）103

十七、产品接触区（productcontactareas）103

十八、趋势分析（trendanalysis）103

第二节 洁净室（区）洁净级别的划分103

一、级区的划分103

二、医药用洁净环境的控制要求103

一、实行全面监控104

第三节 洁净区环境控制与评价的原则104

三、相关的法规标准104

二、制定系统的环境监测方案105

三、实行动态监控105

四、及时处理异常或超标结果105

五、定期进行趋势分析106

六、定期进行再验证106

第四节 取样计划106

第五节 取样点、取样量及监测结果的计算与评价108

一、空气悬浮粒子监测108

二、空气浮游菌监测109

三、沉降菌监测110

四、表面微生物监测111

五、人员卫生监测111

第六节 警戒限度和纠偏限度112

第七节 监测方法113

一、空气悬浮粒子监测114

二、空气微生物监测（沉降茵和浮游茵）114

三、表面微生物监测和人员卫生监测117

第八节 培养基及培养条件117

第九节 无菌检查用隔离系统的环境监控118

第十一节 监测方法的确认119

第十节 环境微生物的鉴别119

第十二节 人员培训和更衣120

第十三节 动态下的无菌灌装区及其他环境控制区的微生物学评价121

第十四节 结束语121

第十一章 无菌检查用隔离器和隔离系统验证123

第一节 隔离器的组成及各部分的功能123

一、概述123

二、隔离器的基本组成124

第二节 隔离器位置的选择130

第三节 隔离系统的验证130

二、运行确认（OQ）131

一、安装确认（IQ）131

三、性能确认（PQ）134

四、包装完整性确认134

五、隔离器内无菌状态的维持和环境监测135

六、无菌试验结果的分析135

七、培训与安全135

第十二章 热力灭菌工艺的微生物学验证137

第一节 术语定义137

第二节 热力学灭菌工艺的基本原理138

一、热对微生物细胞的效应138

二、影响灭菌效果的因素138

三、热力学灭菌工艺原理简介139

五、热力学灭菌的动力学原理140

四、无菌的影响因素140

六、灭菌值（F值）142

七、生物指示剂143

第三节 灭菌工艺开发143

一、确立灭菌终点143

二、控制灭菌前含茵量的灭菌工艺144

三、过热灭菌及去热原工艺145

第四节 灭菌工艺验证146

一、概述146

二、验证试验147

二、过热灭菌工艺148

第五节 湿热灭菌工艺的生物学验证148

一、验证的标准148

三、残存概率灭菌工艺150

四、讨论150

第六节 残存曲线法测定D值151

一、试验用仪器及材料151

二、试验用芽胞悬浮液的制备152

三、确定试验参数153

四、线性回归分析法153

五、试验步骤154

八、D值测定试验记录155

六、Z值的测定和计算155

七、数据分析155

第十三章 无菌生产工艺验证157

第一节 无菌工艺验证的前提条件157

一、做好充分准备工作157

二、选择适当的验证方法157

第二节 非培养基灌装验证158

第三节 培养基灌装验证158

一、培养基灌装试验的频率158

二、模拟试验中必须注意的方面158

三、培养基的选择159

四、无菌培养基的制备159

五、无菌灌封160

六、培养条件和计数检查161

七、污染菌的鉴别161

八、培养基灵敏度检查161

九、环境控制162

十、结果评价162

十一、偏差调查及纠偏措施163

第四节 与无菌工艺验证相关的重要因素164

一、环境设施的消毒164

二、设备的清洗和灭菌164

三、过滤器的验证和完好性检查164

七、成品的无菌检查165

六、气体过滤器的完好性检查165

四、容器及其密封件的灭菌165

五、包装容器的密封完好性检查165

第十四章 制药用水系统的微生物学控制和验证166

第一节 水的处理与消毒166

一、水处理系统与微生物的相关性166

二、水系统的消毒167

三、有机物的处理167

第二节 水的微生物质量监控168

一、取样168

二、微生物检测169

三、检测量的确定172

四、微生物鉴别173

五、警戒限度和纠偏限度173

第三节 制药用水的总有机碳（TOC）测定和电导率测定174

一、总有机碳（TOC）测定174

二、电导率的测定175

第四节 检验规程和数据分析176

第五节 水系统的验证177

一、验证策略177

二、验证程序177

第六节 制药用水系统的GMP认证／检查要点178

三、注意事项178

第一节 验证试验的关键要素179

一、验证试验用挑战微生物179

第十五章 药品微生物学检验方法的验证179

二、试验条件180

第二节 验证策略183

一、试验原理——微生物恢复生长的比较183

二、验证的合格标准183

三、无菌检查方法验证184

第四节 验证试验报告185

第五节 结束语185

第三节 验证试验结果的评价185

范例1 无菌检查方法的验证（薄膜过滤法）186

范例2 微生物限度检查方法的验证（平皿茵落计数法）189

第十六章 无菌药品包装的密封完整性评估192

第一节 概述192

一、产品研发阶段的完整性测试192

二、常规生产时的完整性测试192

三、成品稳定性考察的完整性测试193

四、微生物检测和物理检测方法的对比193

五、评估方法的选择193

三、高电压泄漏检测（HVLD）194

二、氦气质谱法194

一、起泡试验194

第二节 物理检测法194

四、液体示踪剂检测195

五、包装顶部气体分析195

六、残留气体的电离测试195

七、真空／压力衰减测试196

八、真空／压力保持测试196

第三节 微生物挑战试验法196

一、空气浮游菌挑战测试法196

二、液体浸没法197

一、试验方法198

第四节 微生物挑战试验——液体浸没法实例198

二、试验记录200

第三篇 医药工业微生物分析的发展205

第十七章 微生物鉴定205

第一节 微生物鉴定程序205

一、原则205

二、细菌鉴定检索表206

第二节 基本定向生化试验207

一、革兰染色试验207

二、3％氢氧化钾试验208

三、接触酶试验（过氧化氢酶试验）208

五、细胞色素氧化酶试验209

四、葡萄糖氧化／发酵试验209

一、数值鉴定的基本原理210

第三节 数值分类鉴定技术（API）210

二、API鉴定系统的组成212

三、数值鉴定的使用212

四、API操作程序215

五、实验室常用的API鉴定试验条215

第四节 微生物自动化分析仪216

一、VITEK全自动微生物分析系统工作原理216

二、仪器构造217

三、操作程序217

五、结果的分析与验证218

四、具体使用指导218

六、利用自动分析仪软件资料对环境、工艺中的污染进行监控219

七、自动化仪器的局限性219

第五节 结束语219

第十八章 数据的趋势分析和工艺的统计学控制220

第一节 数据的趋势分析220

第二节 工艺的统计学控制221

第三节 工艺的性能分析222

第四节 工艺的统计学控制的意义224

第五节 统计学控制在微生物检测数据中的应用225

第七节 结束语227

第六节 微生物学数据分析中的共性问题227

第十九章 量终灭菌产品的参数放行228

第一节 概述228

第二节 参数放行的理论基础228

一、无菌是一个概率函数228

二、在一定的灭菌方式下微生物的死亡呈几何级数变化228

三、微生物数量与灭菌条件的相关性229

第三节 实行参数放行的意义229

一、它是灭菌工艺验证的自然结果229

二、可以克服成品无菌检查的统计学局限性和不精确结果229

四、缩短生产周期、降低库存压力230

三、减少质量控制成本230

第四节 参数放行的实施概况231

第五节 参数放行的实践要求231

一、实施参数放行须得到政府部门的批准231

二、严格控制和监测灭菌前产品中的微生物污染状况231

三、严格控制灭菌工艺232

四、须用指示剂监控每个灭菌批233

五、须有区分已灭菌和未灭菌产品的系统233

六、容器的密封完好性验证234

第六节 无菌保证的放行程序234

主要参考文献235