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第一章 肿瘤分子流行病学概述1

第一节 肿瘤分子流行病学发展简史1

一、肿瘤分子流行病学的概念2

二、肿瘤分子流行病学的发展2

第二节 肿瘤发生发展的分子生物学基础3

一、癌基因3

二、抑癌基因4

三、细胞周期调控和DNA损伤修复基因5

第三节 肿瘤分子流行病学的主要研究内容5

一、环境致癌物暴露的检测及评价6

二、肿瘤遗传易感性研究6

三、基因－环境交互作用7

四、肿瘤诊断、治疗及预后生物标志物研究8

第四节 肿瘤分子流行病学的应用9

一、研究恶性肿瘤发生发展的环境暴露因素及其作用机制9

二、评估个体易感性和确定肿瘤高危人群9

三、建立合理、有效的预防策略9

四、筛检及临床干预评价10

第五节 肿瘤分子流行病学研究面临的问题及挑战10

一、流行病学研究的设计问题10

二、不同研究的异质性11

三、生物标志物的转化应用11

四、医学伦理学问题12

第二章 分子流行病学研究设计14

第一节 肿瘤分子流行病学常用的研究设计方法14

一、病例－对照研究15

二、队列研究17

三、预后研究18

四、基于家系的研究设计20

五、其他研究设计20

第二节 生物标本的采集及处理21

一、肿瘤分子流行病学研究中常用的生物标本21

二、生物样本的采集及存储22

三、DNA、RNA及蛋白等的提取及制备23

四、实验室检测技术24

五、实验检测的质量控制24

第三节 研究实施及资料分析24

一、研究的实施步骤24

二、样本含量的估算25

三、传统的流行病学分析指标25

四、基因多态性与疾病的关联研究分析25

第三章 生物标志物检测技术31

第一节 肿瘤蛋白标志物的检测技术31

一、液相芯片技术32

二、免疫标记技术33

三、免疫组织化学技术34

四、蛋白标志物－质谱检测35

第二节 肿瘤核酸分子标志物的检测技术36

一、实时定量PCR检测技术38

二、DNA甲基化检测技术39

三、基因芯片检测技术41

四、变性高效液相色谱检测技术41

五、原位杂交技术42

六、SNP检测技术43

七、DNA测序技术45

第三节 小分子代谢物与代谢组学技术48

第四节 展望48

第四章 全基因组关联研究51

第一节 全基因组关联研究背景和研究现状52

第二节 全基因组关联研究流程53

一、GWAS芯片高通量分型53

二、数据的质量控制54

三、数据关联分析56

四、GWAS结果的验证58

第三节 中国肿瘤全基因组关联研究现状58

一、食管鳞状细胞癌GWAS58

二、胰腺癌GWAS60

三、肺癌GWAS60

四、肝细胞癌GWAS61

五、乳腺癌GWAS62

六、其他肿瘤GWAS62

第四节 研究展望——后全基因组关联研究63

一、GWAS数据挖掘与验证64

二、GWAS数据的Meta分析64

三、交互作用分析64

四、通路分析65

五、SNP的功能研究65

六、精确定位和深度测序研究66

七、表达数量性状位点研究67

八、GWAS和表遗传研究相结合67

第五章 交互作用和危险度评估73

第一节 交互作用的定义73

一、相加效应模型73

二、相乘效应模型74

三、交互作用与混杂因素76

四、生物学交互作用与公共卫生交互作用76

第二节 识别统计学交互作用的方法77

一、交互作用的统计学模型77

二、交互作用的定量描述78

三、交互作用的分层分析78

四、相乘交互作用的回归分析81

五、相加效应交互作用的回归分析82

六、广义相对危险度模型84

第三节 基因－基因及基因－环境交互作用85

一、基因－基因和基因－环境交互作用的分析方法85

二、基因－环境交互作用研究中的设计问题87

第四节 危险度模型在分子流行病学中的应用90

一、危险度评估90

二、常用的危险度模型90

三、危险度模型的评价92

四、基于遗传标志物的肿瘤危险度评价的前景93

第六章 高危人群筛检95

第一节 筛检概述95

一、筛检的概念95

二、筛检的类型96

三、筛检的研究设计96

四、筛检的评价97

五、筛检的偏倚98

第二节 分子筛检类型98

一、癌变标志99

二、分泌标志99

三、反应标志100

四、风险标志100

第三节 新型筛检生物标志物100

一、循环miRNA101

二、循环肿瘤细胞101

三、游离DNA102

第四节 肿瘤干预102

一、肿瘤干预概述102

二、肿瘤干预措施103

第五节 挑战与展望108

第七章 个体化治疗和预后生物标志物研究111

第一节 概述111

一、肿瘤的治疗方法及研究进展111

二、肿瘤的个体化治疗114

三、肿瘤预后及相关影响因素115

第二节 常见的个体化治疗和预后评估标志物115

一、单核苷酸多态性116

二、突变118

三、甲基化119

四、基因的表达水平120

五、蛋白质表达水平121

六、其他分子标志物122

第三节 主要研究方法122

一、常用的研究设计方案122

二、评价指标的选择122

三、生存分析123

第四节 展望124

第八章 头颈部肿瘤131

第一节 流行概况与危险因素131

一、流行概况131

二、危险因素133

第二节 暴露生物标志物134

第三节 效应生物标志物134

一、蛋白质组和代谢组效应标志物134

二、表观遗传改变135

第四节 易感性生物标志物136

一、候选基因研究136

二、全基因组关联研究140

第五节 临床相关生物标志物141

一、诊断生物标志物141

二、治疗生物标志物142

三、预后生物标志物143

第六节 展望145

第九章 鼻咽癌152

第一节 流行概况和危险因素153

一、流行概况153

二、危险因素154

第二节 EB病毒156

一、EB病毒基本情况156

二、鼻咽癌相关EB病毒分子标志物157

第三节 易感性生物标志物159

一、人类白细胞抗原基因161

二、致癌物代谢相关基因和DNA修复基因162

三、癌基因和抑癌基因163

四、全基因组关联研究发现的易感基因164

五、遗传易感基因筛查研究手段165

第四节 临床相关生物标志物166

第五节 展望168

第十章 食管癌174

第一节 流行概况与危险因素174

一、流行概况174

二、危险因素175

第二节 暴露生物标志物179

第三节 效应生物标志物180

一、癌基因与抑癌基因180

二、DNA甲基化180

三、microRNA181

第四节 易感生物标志物182

一、叶酸代谢基因182

二、致癌物代谢基因182

三、DNA修复基因多态183

四、免疫及炎性反应相关基因184

五、食管癌全基因组关联研究184

第五节 诊断生物标志物185

第六节 展望186

第十一章 胃癌191

第一节 流行概况与危险因素191

一、流行概况192

二、危险因素193

第二节 暴露生物标志物195

一、化学致癌物195

二、幽门螺杆菌感染196

第三节 效应生物标志物197

一、DNA加合物197

二、血清学生物标志物197

三、基于组织芯片技术的生物标志物198

第四节 易感性生物标志物199

一、家族性胃癌199

二、散发性胃癌200

三、GWAS研究202

第五节 临床相关生物标志物203

一、诊断生物标志物204

二、预后生物标志物205

第六节 展望206

第十二章 结直肠癌212

第一节 流行概况与危险因素212

一、流行概况212

二、危险因素216

第二节 结直肠癌发生发展的分子机制217

一、结直肠腺瘤癌变的序贯学说218

二、基因组不稳定性219

第三节 暴露生物标志物220

第四节 效应生物标志物222

第五节 易感性生物标志物223

一、遗传性结直肠癌223

二、散发性结直肠癌223

第六节 临床相关生物标志物227

一、血清标志物227

二、遗传标志物227

三、表观遗传标志物228

四、结直肠癌的分子分型229

第七节 展望229

第十三章 肝癌236

第一节 流行概况与危险因素236

第二节 乙型肝炎病毒237

一、HBV基因型与肝细胞癌的关系237

二、HBV病毒变异与肝细胞癌的关系240

第三节 易感性生物标志物243

第四节 临床相关生物标志物244

一、诊断生物标志物244

二、治疗生物标志物248

三、预后生物标志物249

第五节 展望251

第十四章 胰腺癌255

第一节 流行概况与危险因素255

一、流行概况255

二、危险因素258

第二节 暴露生物标志物与效应生物标志物260

第三节 易感性生物标志物264

一、吸烟代谢相关基因264

二、DNA修复基因多态性264

三、叶酸代谢相关基因265

四、全基因组关联研究265

第四节 临床相关生物标志物266

一、诊断生物标志物266

二、个体化治疗生物标志物268

三、疗效监测和预后生物标志物269

第五节 展望270

第十五章 肺癌275

第一节 流行概况与危险因素275

一、流行概况275

二、危险因素277

第二节 暴露生物标志物278

第三节 效应生物标志物279

第四节 易感性生物标志物279

一、候选基因研究280

二、全基因组关联研究291

第五节 临床相关生物标志物294

第六节 展望295

第十六章 皮肤癌302

第一节 流行概况与危险因素302

一、流行概况302

二、危险因素304

第二节 暴露生物标志物306

一、叶酸及维生素D306

二、化学毒物306

第三节 效应生物标志物307

一、DNA加合物307

二、DNA损伤修复307

三、表观遗传学改变308

第四节 易感性生物标志物310

一、候选基因研究310

二、全基因组关联研究313

第五节 临床相关生物标志物316

第十七章 乳腺癌322

第一节 流行概况与危险因素322

一、流行概况322

二、乳腺癌病理特征323

三、危险因素323

第二节 暴露生物标志物325

一、内源性雌激素及其相关生物标志物325

二、外源性雌激素或类雌激素生物标志物325

三、DNA损伤性内暴露生物标志物326

四、其他暴露生物标志物327

第三节 效应生物标志物327

第四节 易感性生物标志物328

第五节 临床相关生物标志物330

一、临床常规应用分子标志物330

二、临床选择应用的分子标志物331

三、临床潜在应用分子标志物331

第六节 展望333

第十八章 子宫颈癌338

第一节 流行概况与危险因素339

一、流行概况339

二、危险因素340

第二节 人乳头瘤病毒342

一、HPV亚型342

二、HPV变异体343

三、HPV病毒载量343

四、HPV DNA整合343

五、HPV E6/E7表达344

第三节 效应生物标志物344

一、细胞周期蛋白345

二、表观遗传学改变346

第四节 易感性生物标志物348

一、候选基因研究348

二、全基因组关联研究352

第五节 临床相关生物标志物353

第六节 展望356

第十九章 卵巢癌369

第一节 流行概况与危险因素369

一、流行概况369

二、发病机制370

三、危险因素370

第二节 易感性生物标志物372

一、全基因组关联研究373

二、候选基因研究373

第三节 诊断生物标志物375

第四节 治疗和预后相关生物标志物380

第五节 展望385

第二十章 前列腺癌386

第一节 流行概况与危险因素386

一、流行概况386

二、危险因素389

第二节 暴露生物标志物390

第三节 效应生物标志物392

一、DNA加合物392

二、表观遗传学改变393

第四节 易感性生物标志物394

一、遗传性前列腺癌394

二、散发性前列腺癌395

第五节 临床相关生物标志物400

一、前列腺特异抗原及其相关指标400

二、人类腺体激肽释放酶401

三、前列腺特异性膜抗原401

四、前列腺癌抗原3401

五、α－甲酰基辅酶A消旋酶402

六、其他生物标志物402

第六节 展望402

第二十一章 膀胱癌407

第一节 流行概况与危险因素407

一、流行概况407

二、危险因素409

第二节 暴露生物标志物411

第三节 效应生物标志物412

一、蛋白质组学412

二、染色体损伤412

三、代谢组学413

第四节 易感性生物标志物413

一、代谢酶基因413

二、DNA修复基因414

三、凋亡基因415

四、MicroRNA415

五、全基因组关联研究417

第五节 临床相关生物标志物417

一、诊断生物标志物417

二、治疗生物标志物418

三、预后相关生物标志物420

第六节 展望421

一、分子生物学研究进展421

二、生物治疗的研究进展422

三、研究前景422

第二十二章 脑瘤425

第一节 流行概况425

第二节 环境危险因素427

一、高发人群427

二、环境因素427

第三节 效应生物标志物429

一、电离辐射429

二、其他效应生物标志物430

第四节 易感性生物标志物432

一、候选基因研究432

二、候选生物学通路研究433

三、全基因组关联研究434

第五节 临床相关生物标志物436

第六节 展望438

第二十三章 淋巴瘤442

第一节 流行概况与危险因素445

一、流行概况445

二、危险因素446

第二节 暴露生物标志物447

第三节 效应生物标志物448

第四节 易感性生物标志物449

第五节 临床相关生物标志物450

一、体细胞变异与淋巴瘤预后451

二、基因多态性与淋巴瘤预后451

第六节 展望453

第二十四章 白血病459

第一节 流行概况与危险因素459

一、流行概况459

二、危险因素461

第二节 暴露生物标志物462

第三节 效应生物标志物463

第四节 易感性生物标志物464

一、候选基因研究464

二、全基因组关联研究466

第五节 临床相关生物标志物467

第六节 展望469

附录：生物信息学相关数据库和网络资源472