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目录1

序1

前言1

第1章　绪论1

1.1　冷冻干燥技术的历史1

1.2　冷冻干燥的基本过程1

1.3　冷冻干燥系统的构成5

1.3.1　冰的升华对冷冻干燥系统的技术要求5

1.3.2　冷冻干燥系统的主要组成5

1.3.3　冷冻干燥系统主要部件的技术要求6

1.4　冷冻干燥技术的广泛应用7

1.4.3　药品冷冻干燥8

1.4.2　食品冷冻干燥8

1.4.1　微生物的冷冻干燥8

1.4.4　人细胞的冷冻干燥9

1.4.5　冷冻干燥的其他应用10

1.5　冷冻干燥技术的要点和难点11

1.5.1　物料系统的配方11

1.5.2　物料系统的物性的研究11

1.5.3　冷却固化过程的选择及实现的技术11

1.5.4　升华干燥参数的确定11

1.5.5　干燥过程中动态参数的测量12

1.5.6　解吸干燥参数的确定12

参考文献13

1.5.9　冷冻干燥过程的节时和节能13

1.5.8　冻干产品储藏条件的确定13

1.5.7　冷冻干燥过程的数理模型13

第一部分　冷冻干燥的理论与机理分析17

第2章　水和冰的结构与特性17

2.1　水的重要性和特殊性17

2.1.1　水的重要性17

2.1.2　水的特殊性质17

2.2　水和冰的相图与结构化学20

2.2.1　水和冰的相图20

2.2.2　水分子的结构21

2.2.3　冰的结构22

2.2.4　液态水的结构模型25

2.3　水的蒸发和冰的升华28

2.4　水和冰的热物理性质32

2.5　过冷水研究的最新进展35

参考文献37

第3章　水溶液的性质38

3.1　水溶液的物理性质38

3.1.1　水溶液组成及其表示法38

3.1.2　稀溶液的依数性39

3.1.3　实际水溶液的性质40

3.1.4　空气和某些化合物在水中的溶解度42

3.2　水溶液的化学特性42

3.2.1　水和溶质及其他非水成分的作用42

3.2.2　水的离解43

3.2.3　水溶液的酸碱度和pH44

3.2.4　缓冲剂47

3.3　水分活度与食品药品稳定性53

3.3.1　气、液相平衡与水分活度53

3.3.2　食品药品中水的活度56

3.3.3　水活度的测量原理与相对蒸汽压RVP57

3.3.4　冰点以下的相对蒸汽压RVP57

3.3.5　RVP或活度与含水量的关系——水分吸着等温线58

3.3.6　RVP与食品药品稳定性的关系60

3.4　水溶液玻璃化63

3.4.1　玻璃态与玻璃化转变63

3.4.2　水溶液的玻璃化与状态图64

3.4.3　实现水溶液玻璃化的方法66

3.4.4　玻璃化、分子流动性与稳定性的关系67

参考文献70

第4章　冻结过程及其分析71

4.1　低温保存与低温损伤71

4.1.1　低温生物、低温医学与低温生物医学技术71

4.1.2　生物体能够在低温下长期保存72

4.1.3　细胞和组织在降温和复温过程中受损伤的机理72

4.2　过冷、冰晶成核与生长74

4.2.1　典型的降温曲线74

4.2.2　过冷与均匀成核74

4.2.4　冰晶的生长76

4.2.3　非均匀成核76

4.2.5　实际的冰晶形成生长过程及其对细胞的影响77

4.3　研究冻结过程的低温显微技术78

4.3.1　低温显微研究的实验系统78

4.3.2　低温显微实验系统的试验段80

4.3.3　强电场发生系统82

4.4　水溶液冻结时的气泡现象82

4.4.1　冻结过程中气泡的形成82

4.4.2　气泡形成过程的显微观察83

4.4.3　慢速和快速冻结过程中气泡形成的显微观察83

4.5　水溶液冻结的显微现象85

4.6.1　二元系统的固液平衡相图87

4.6　三元相图及其对计算水溶液冻结参数的应用87

4.6.2　三元系统的固液相平衡89

4.6.3　三元系统富水区的平面图91

4.6.4　计算一重饱和温度的近似公式92

4.6.5　在冻结过程中未冻液相的主要参数关系及计算93

4.6.6　由低温显微和图像分析直接获得冻结过程的主要参数94

4.6.7　关于“两步法”低温保存机理的探讨95

参考文献98

第5章　程序降温与超快速冷却技术100

5.1　低温保存、冷冻干燥对程序降温的要求100

5.1.1　工作温度范围100

5.1.2　控温速率（不包括超快速冷冻）100

5.1.3　控制精度101

5.1.4　冷源的选择101

5.2.1　早期的液氮喷射式降温仪102

5.2　液氮喷射式程序降温仪102

5.2.2　近期的液氮喷射式降温仪103

5.2.3　我们研制的内加热加压液氮喷射式降温仪104

5.3　升降式程序降温仪107

5.4　降温仪的热控制问题和实用的新降温技术109

5.4.1　降温仪的热控制问题109

5.4.2　一种简便实用的降温技术111

5.5　玻璃化对超快速冷却的要求115

5.6　小物体超快速冷却的基本方法和实验系统116

5.6.1　实现小物体超快速冷却的基本方法116

5.6.2　利用过冷液氮的超快速冷却的实验系统117

5.7.1　小物体在饱和和过冷液氮中的沸腾传热特性118

5.7　大小物体在液氮中的沸腾传热特性118

5.7.2　大物体在饱和和过冷液氮中的沸腾传热特性121

参考文献125

第6章　冻结物料干燥过程的物理分析与估算方法126

6.1　冷冻干燥过程及其在状态图上的表示126

6.1.1　冷冻干燥过程的物理分析126

6.1.2　冷冻干燥过程在状态图上的表示126

6.2　干燥过程的传热传质形式和物料中水分的分布128

6.2.1　冷冻干燥过程中传热传质的典型形式128

6.2.2　热量传递129

6.2.3　质量传递130

6.2.4　物料中水分的分布130

6.3.1　传质过程的限制132

6.3　传热传质的限制及有关物性132

6.3.2　传热过程的限制133

6.4　几种加热形式的干燥过程基本特性的分析136

6.4.1　通过干燥层辐射加热的干燥过程的基本特性分析136

6.4.2　通过冻结层传导加热干燥过程的基本特性分析138

6.5　传质控制与传热控制的升华干燥过程的分析140

6.5.1　双侧加热双侧扩散升华干燥过程的传质控制模型141

6.5.2　单侧加热单侧扩散升华干燥过程的传质控制模型144

6.5.3　关于参量αm和D的实验确定145

6.5.4　传热控制下的冷冻干燥速率模型147

6.6　冻干物料的热物性及其与物料结构的关系149

6.6.1　冻干物料的热导率150

6.6.2　水蒸气在干燥层的有效扩散系数151

参考文献152

第7章　一次干燥和二次干燥的数理模型与计算分析153

7.1　盘装物料一次干燥的数理模型与分析153

7.1.1　干燥层内部的能量方程154

7.1.2　干燥层内部的质量方程155

7.1.3　在冻结层内部的能量方程155

7.1.4　关于在干燥层中的Gw和Gin155

7.1.5　一次干燥的初始条件（t=0,0≤x≤L）156

7.1.6　一次干燥过程的边界条件156

7.1.7　升华界面（x=X）的平衡条件156

7.1.8　数值解及其与试验的比较157

7.2.1　二次干燥的能量方程158

7.2.2　二次干燥的质量方程158

7.2　盘装物料二次干燥的数理模型与分析158

7.2.3　二次干燥过程的初始条件（t=tx=L,0≤x≤L）159

7.2.4　二次干燥过程的边界条件159

7.2.5　数值解及其与试验的比较159

7.3　盘装物料的变工况干燥过程的分析160

7.3.1　变工况的干燥过程160

7.3.2　一次干燥过程的变工况的研究161

7.3.3　二次干燥过程的变工况的研究163

7.4　瓶装物料干燥过程的数理模型与计算分析165

7.4.1　一次干燥阶段干燥层内部的能量方程165

7.4.3　一次干燥的初始条件（t=0,0≤r≤R,0≤z≤L）166

7.4.4　一次干燥干燥层的边界条件166

7.4.2　一次干燥阶段干燥层内部的质量方程166

7.4.5　一次干燥阶段冻结层内部的能量方程和定解条件167

7.4.6　升华界面移动速率V167

7.4.7　二次干燥阶段物料内部的能量方程和质量方程167

7.4.8　二次干燥的定解条件168

7.5　瓶装冻干物料干燥过程的计算分析实例168

7.5.1　三种不同的冷冻干燥工况168

7.5.2　一次干燥过程中升华界面H（t,r）的变化169

7.5.3　在二次干燥过程中，物料内部温度的分布与变化170

7.5.4　在二次干燥过程中，物料内部束缚水的分布与变化171

7.5.5　不同加热方式对干燥时间的影响172

7.5.6　不同加热方式对物料中束缚水总量的影响172

7.6　关于干燥过程数理模型的讨论173

参考文献174

第二部分　冷冻干燥的技术和实施方法179

第8章　冷冻干燥的保护剂与添加剂179

8.1 在冻干过程和储藏过程中对产品品质的影响因素179

8.1.1　在冷冻和干燥过程中对产品品质的影响因素179

8.1.2　在储藏过程中对产品品质的影响因素181

8.2　冷冻干燥保护添加剂的分类182

8.2.1　按相对分子量分类182

8.2.2　按保护剂功能和性质分类183

8.2.3　按物质的种类分类183

8.3　糖／多元醇类保护剂183

8.3.1　糖和多元醇的定义183

8.3.2　常用糖／多元醇保护剂及其在生物制品冷冻干燥过程中的作用184

8.3.3　糖／多元醇的浓度对保护效果的影响187

8.4　聚合物类保护剂189

8.4.1　聚合物的定义189

8.4.2　冷冻干燥过程中常用聚合物类保护剂189

8.4.3　相分离现象192

8.4.4　活性组分初始浓度对冷冻干燥过程的影响193

8.5　表面活性剂类、氨基酸类的保护剂和其他添加剂193

8.5.1　表面活性剂类的保护剂193

8.5.2　氨基酸类的保护剂195

8.5.3　其他添加剂196

8.6　添加剂作用机理的几种说法199

8.6.1　冻结过程中低温保存的机理199

8.6.2　干燥过程中的保护机理200

8.6.3　储藏过程中的保护机理202

8.7.1　确定最优的pH203

8.7　冷冻干燥配方需要注意的问题和配方举例203

8.7.2　缓冲剂的选择204

8.7.3　填充剂的选择204

8.7.4　低温、干燥保护剂的选择204

8.7.5　配方举例205

参考文献208

第9章　物质冻干重要参数的DSC测量214

9.1　DSC技术214

9.1.1　热分析技术（TA）214

9.1.2　差示扫描量热技术（DSC）215

9.1.3　功率补偿型DSC216

9.1.4　标定217

9.2.1　标准的三线法221

9.2 比热容的DSC测量221

9.2.2　简易的两线法和单线法223

9.2.3 温度调制DSC（TMDSC）方法223

9.3　相变温度和相变焓的DSC测量226

9.4　玻璃化转变温度的DSC测量229

9.5　冻干产品状态图的DSC测绘233

9.6　调制DSC及在冷冻干燥中的应用235

9.7　冻干产品松弛参数的DSC分析236

9.7.1　玻璃化温度以下的退火237

9.7.2　利用表观比热容数据获得松弛参数239

参考文献242

10.1.2　接触测温方法的一般问题和影响因素244

10.1.1　热电阻温度计和热电偶温度计的特点244

10.1　冷冻干燥过程的温度测量244

第10章　冷冻干燥过程中动态参数的测量技术244

10.1.3　冻干过程中的温度测量及其存在的问题245

10.1.4　冻干过程中热电偶与热敏电阻测温差异的实验研究245

10.2　真空压力的测量248

10.2.1　真空区域与真空的获得248

10.2.2　冷冻干燥技术所涉及的真空范围249

10.2.3　真空状态下的气体热导率250

10.2.4　冷冻干燥中常用的真空测量仪器251

10.2.5　真空计使用中的问题252

10.3　冻干过程的动压测量技术254

10.3.1　动压测量技术的原理与分析方法254

10.3.2　动压测量方法的数学模型256

10.3.3　冻干过程中动压测量的实验研究259

10.3.4　动压测量使用的限制条件264

参考文献266

第11章　储存条件对冷冻干燥产品质量的影响268

11.1 影响制品稳定性的因素268

11.1.1　残余水分含量268

11.1.2　储存温度268

11.1.3　包装材料269

11.1.4　玻璃化转变温度Tg272

11.1.5　其他272

11.2　残余水分含量273

11.2.1　控制冻干物料中水分含量的重要性273

11.2.3　冻干物料中水分含量的测量方法274

11.2.2　防止封装过程的再吸湿274

11.3　冻干品稳定性的加速试验测定方法277

11.3.1　长期试验277

11.3.2　加速试验278

11.3.3　高温加速试验的分析278

参考文献282

第12章　几种典型的冷冻干燥装置283

12.1　试验型冷冻干燥装置283

12.1.1　FreeZone2.5型冻干机及其改造283

12.1.2　有实时称重的液氮低温冷冻干燥系统285

12.1.3　具有产品取样机构的冻干系统287

12.2　动压测量型冷冻干燥装置288

12.3　中间试验型冷冻干燥装置290

12.4　药物生产型冷冻干燥装置292

12.4.1　药品生产型冷冻干燥装置的特点292

12.4.2　药品生产型冷冻干燥装置系统294

12.4.3　CIP系统（在位清洗系统）295

12.4.4　SIP系统（在线灭菌、蒸气消毒系统）296

12.4.5　Lyo-7.5型冷冻干燥机主要技术指标297

12.4.6　三重热交换器的冷阱结构297

12.5　食品生产型冷冻干燥装置298

12.5.1　真空系统298

12.5.2　加热系统299

12.5.3　制冷系统301

参考文献302

12.5.4　控制系统302

第三部分　药品、食品和生物体等的冷冻干燥技术307

第13章　药品的冷冻干燥307

13.1　药品冷冻干燥的基本问题307

13.1.1　药物的新剂型307

13.1.2　生物药品307

13.1.3　新剂型药物和生物药品冷冻干燥的基本程序309

13.1.4　药品冷冻干燥技术的特点310

13.1.5　生物药品冷冻干燥的关键问题310

13.1.6　药品冷冻干燥工艺参数的控制312

13.1.7　药品冷冻干燥的冻干保护剂313

13.2　蛋白质和激素的冷冻干燥314

13.1.8　冷冻干燥生物药品可能产生的变性及其预防措施314

13.2.1　酶的冷冻干燥315

13.2.2　白细胞介素315

13.3　纤维蛋白原的冷冻干燥和复水性与稳定性316

13.3.1　纤维蛋白胶-纤维蛋白黏合剂316

13.3.2　纤维蛋白原317

13.3.3　纤维蛋白原的冷冻干燥318

13.3.4　纤维蛋白源冻干样品的复水性与稳定性研究321

13.4　脂质体的冷冻干燥323

13.4.1　脂质体与脂质体药物323

13.4.2　脂质体的制备328

13.4.3　脂质体悬浮体玻璃化转变温度T？的测量328

13.4.4　脂质体的冷冻干燥过程329

13.4.5　干燥前后脂质体粒径的变化330

13.4.6　降温速率对冻干后脂质体粒径的影响331

13.5　水溶性和脂溶性脂质体药物的冷冻干燥332

13.5.1　水溶性药物——喃氟啶脂质体的制备332

13.5.2　脂溶性药物——维生素A脂质体的制备333

13.5.3　脂质体药品的冷冻干燥334

13.5.4　脂质体药物包封率的测定335

13.6　河蚌抗肿瘤活性成分脂质体的冷冻干燥338

13.6.1　河蚌抗肿瘤活性成分（HB）脂质体的制备338

13.6.2　HB-Ia的分离和HB-Ia脂质体的制备338

13.6.3　HB-Ia脂质体的冷冻干燥339

13.6.4　冻干HB-Ia脂质体粒径与粒径分布的实验研究341

13.6.5　一些参数对HB-Ia脂质体冻干的影响342

13.6.6　冻干对HB-Ia脂质体包封率的研究346

参考文献351

第14章　冷冻干燥过程的消毒、灭菌与验证353

14.1　消毒和灭菌353

14.1.1　微生物353

14.1.2　消毒灭菌的概念354

14.1.3　消毒、灭菌的基本方法354

14.2　验证357

14.2.1　验证的重要意义357

14.2.2　验证的扩展趋势359

14.3　冻干系统的在线清洗、在线灭菌及验证359

14.3.1　冻干系统的在线清洗及确认359

14.3.2　冻干系统的在线灭菌与确认360

14.4.2　冻干系统及其配套设施362

14.4　冻干工艺验证362

14.4.1　验证方案362

14.4.3　冻干系统的性能及参数确认363

14.5　制剂的工艺验证和验证结果的评价367

14.5.1　冻干工艺过程367

14.5.2　冻干产品验证结果的评价与确认371

14.6　冻干工艺日常监控、再验证和回顾性验证373

14.6.1　冻干工艺的日常监控活动373

14.6.2　冻干工艺的再验证374

14.6.3　回顾性验证374

参考文献374

15.1.1　冻干食品的优点和特点376

15.1.2　冻干食品的缺点和困难376

15.1　食品冷冻干燥的特点376

第15章 食品的冷冻干燥技术及其HACCP控制376

15.2　食品冷冻干燥工艺377

15.2.1　预处理阶段377

15.2.2　冷冻干燥阶段379

15.2.3　包装与储存380

15.2.4　复水阶段383

15.3　食品冷冻干燥实例383

15.3.1　水果冷冻干燥实例383

15.3.2　蔬菜冷冻干燥实例383

15.3.3　液态食品冷冻干燥实例384

15.3.4　肉类食品冷冻实例388

15.4.1　HACCP简介389

15.4　食品冷冻干燥的危害与关键控制点分析（HACCP）389

15.4.2　食品中常见的危害390

15.4.3　HACCP计划的五个预备步骤和七个基本原理391

15.4.4　HACCP与其他质量保证系统关系393

15.5　HACCP在冻干食品生产中的应用研究394

15.5.1　产品描述与工艺介绍394

15.5.2　危害分析397

15.5.3　关键点的确立、控制与校正措施399

参考文献400

16.1.2　微生物保藏的多种方法401

16.1.1　微生物401

16.1　微生物保藏的一般方法401

第16章　微生物和人细胞的冷冻干燥401

16.1.3　我国一些从事微生物保藏机构的介绍403

16.2　微生物冷冻干燥保存的细胞学基础404

16.2.1　微生物细胞结构与功能的统一有利于冷冻干燥保存404

16.2.2　保护剂系统对微生物冻干保护效应405

16.2.3　冻干微生物细胞的非致死性生理损伤407

16.2.4　微生物细胞中水分残存量对储存活性的影响410

16.2.5　冻干导致微生物细胞致死损伤的机理411

16.3　微生物冷冻干燥保存技术413

16.3.1　微生物冷冻干燥的基本方法和程序413

16.3.2　微生物冷冻干燥概况415

16.3.3　某些微生物冷冻干燥的情况416

16.4.1　人红细胞的冷冻干燥419

16.4　人血细胞冷冻干燥的研究简况419

16.4.2　人血小板的冷冻干燥421

16.5　人脐带血全血和分离单核细胞冷冻干燥的实验研究422

16.5.1　人脐带血保存与移植的重要意义422

16.5.2　人脐带血冷冻干燥保存的初步实验研究423

16.5.3　人脐带血冷冻干燥实验结果与分析426

16.5.4　人脐带血冷冻干燥的近期实验429

16.5.5　冷冻干燥人脐带血单细胞的形态学分析430

参考文献433

第17章　冷冻干燥技术的其他应用436

17.1　皮肤、角膜和骨骼等的冷冻干燥436

17.1.1 皮肤的冷冻干燥436

17.1.2　角膜的冷冻干燥436

17.2　组织工程支架制备的冷冻干燥437

17.1.3　骨骼的冷冻干燥437

17.1.4　其他边缘组织的冷冻干燥437

17.3　超细粉末制备中的冷冻干燥技术438

17.3.1　冷冻干燥在制备超微粉中的应用439

17.3.2　冷冻干燥在制备超细磁粉中的应用439

17.4　化妆品和饱水文物等的冷冻干燥440

17.4.1　胶原面膜440

17.4.2　饱水文物的真空冷冻干燥技术440

17.5 电镜样品、敏感性试纸与生物标本的冷冻干燥440

17.5.1 电子显微镜生物样品制备440

17.5.2　冷冻干燥法制备药物敏感性试验试纸441

17.5.3　冷冻干燥法制备生物标本441

参考文献442