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第0章 化学生物学学科“十二五”发展战略规划1

0.1化学生物学学科的总体发展态势1

0.1.1化学生物学在国际上的兴起和发展1

0.1.2化学生物学的科学意义和社会价值2

0.2我国化学生物学发展现状3

0.2.1我国化学生物学发展现状3

0.2.2国家自然科学基金对化学生物学发展的引领作用7

0.2.3“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划8

0.3化学生物学学科今后重点资助的领域和发展方向10

0.3.1化学生物学的方法与技术11

0.3.2生物大分子的化学生物学12

0.3.3计算化学生物学14

0.3.4细胞化学生物学15

0.3.5复杂生命体系的化学生物学17

0.3.6药物发现的化学生物学基础17

0.3.7应用化学生物学19

参考文献20

第1章 细胞表面单分子检测和单对分子相互作用研究23

1.1全内反射单分子荧光成像23

1.1.1全内反射荧光显微镜的原理及活细胞单分子成像23

1.1.2全内反射单分子荧光成像在膜蛋白研究中的应用25

1.2原子力显微镜单分子力谱技术33

1.2.1AFM的工作原理33

1.2.2 AFM用于细胞膜和膜蛋白的单分子成像34

1.2.3 AFM单分子力谱用于膜蛋白的表征35

1.3展望42

参考文献43

第2章 单分子成像48

2.1概述48

2.2单分子成像技术50

2.2.1基于单分子荧光定位的显微成像技术50

2.2.2单分子成像技术的应用56

2.3单分子荧光成像探针63

2.3.1荧光蛋白64

2.3.2荧光小分子66

2.3.3量子点69

2.3.4共轭荧光高分子纳米颗粒69

2.4展望70

参考文献71

第3章 有机小分子-生物大分子相互作用分析检测76

3.1引言76

3.2生物大分子相互作用检测技术76

3.2.1共振能量转移76

3.2.2双分子荧光互补技术77

3.2.3表面等离子共振77

3.2.4原子力显微镜77

3.2.5毛细管电泳77

3.2.6微阵列芯片技术77

3.2.7纳米技术78

3.2.8分子生物学技术78

3.3蛋白质-蛋白质相互作用分析检测78

3.3.1蛋白质片段互补技术79

3.3.2酵母双杂交系统79

3.3.3共振能量转移系统80

3.3.4蛋白质微阵列80

3.3.5单分子力谱83

3.3.6抗原-抗体相互作用检测83

3.4蛋白质-DNA相互作用分析检测85

3.4.1蛋白质-DNA相互作用分析新技术85

3.4.2蛋白质-DNA相互作用的单分子检测87

3.4.3核酸适体识别行为的分析检测88

3.5 DNA-DNA相互作用分析检测90

3.5.1荧光DNA分析90

3.5.2电化学DNA分析91

3.5.3比色DNA分析92

3.5.4免标记DNA分析92

3.5.5基于纳米制造技术的DNA分析94

3.6 RNA参与的生物大分子相互作用检测95

3.6.1 RNA-DNA相互作用95

3.6.2 RNA-蛋白质相互作用95

3.6.3 miRNA的分析检测96

3.7糖-蛋白质相互作用分析检测99

3.7.1基于微阵列技术的糖-蛋白质相互作用分析100

3.7.2基于凝集素探针的糖-蛋白质相互作用分析102

3.8展望103

参考文献104

第4章 天然产物探针分子120

4.1天然产物探针的正向化学遗传学功能120

4.1.1 Trapoxins121

4.1.2醉茄素A121

4.1.3 Diazonamide A122

4.1.4平板霉素122

4.1.5Pateamine A123

4.1.6藤黄酸123

4.2天然产物探针的反向化学遗传学功能124

4.2.1利福霉素124

4.2.2万古霉素125

4.2.3喜树碱125

4.2.4杨梅素126

4.2.5氯霉素126

4.2.6土根碱127

4.3天然产物探针的永恒经典——雷帕霉素127

4.4结语128

参考文献128

第5章 化学糖生物学133

5.1聚糖的合成134

5.2糖芯片137

5.3聚糖代谢标记140

5.4聚糖酶反应标记及化学反应标记144

5.5化学糖生物学的生物医药应用145

5.6总结和展望149

参考文献149

第6章 核酸的化学合成及应用154

6.1核酸的化学合成方法154

6.1.1磷酸骨架合成方法154

6.1.2核酸合成中的保护基化学157

6.2核酸合成的应用及前景166

6.2.1 DNA模板有机反应166

6.2.2 DNA指导的纳米结构自组装168

6.2.3分子信标170

6.2.4基因诊断171

6.2.5反义核酸171

6.2.6 RNA干扰172

6.2.7适体176

6.2.8核酶178

6.2.9全基因合成178

6.2.10表观遗传学180

6.2.11 DNA计算机180

参考文献182

第7章 生物大分子的化学合成192

7.1引言192

7.2蛋白质全合成方法的发展193

7.2.1基本原理193

7.2.2突破Cys的限制194

7.2.3解决硫酯的困难195

7.2.4多段连接策略196

7.3蛋白质半合成197

7.3.1发展历程197

7.3.2表达蛋白连接197

7.3.3蛋白质反剪接198

7.3.4蛋白质半合成的应用199

7.4蛋白质合成的应用199

7.4.1生物物理研究199

7.4.2蛋白质探针研究200

7.4.3膜蛋白研究202

7.4.4翻译后修饰蛋白204

7.4.5表观遗传学的工作205

7.5总结和展望209

参考文献209

第8章 非天然氨基酸探针214

8.1蛋白质标记214

8.1.1荧光蛋白标记214

8.1.2蛋白质经典标记方法214

8.1.3基于酶翻译后修饰的蛋白质标记214

8.1.4生物正交标记215

8.2编码非天然氨基酸方法概述219

8.2.1方法的建立219

8.2.2方法的发展221

8.2.3编码非天然氨基酸的应用222

8.3基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系224

8.3.1吡咯赖氨酸224

8.3.2基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在E.coli中的应用225

8.3.3基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在酵母菌中的应用226

8.3.4基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在哺乳动物细胞中的应用227

8.3.5基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在动物体中的应用227

8.4非天然氨基酸的应用229

8.4.1蛋白质生物正交标记229

8.4.2光交联探针230

8.4.3模拟蛋白质翻译后修饰233

参考文献235

第9章 基于活性小分子探针的蛋白质标记238

9.1引言238

9.2活性导向探针分子的设计239

9.2.1活性基团239

9.2.2连接部位239

9.2.3报告基团239

9.3 ABPP技术的发展240

9.3.1基于酶的共价抑制剂而设计合成的探针分子241

9.3.2 CC-ABPP243

9.3.3 PAL-ABPP245

9.3.4 PAL-CC-ABPP246

9.3.5 CL-ABPP247

9.4 ABPP技术的应用250

9.4.1 ABPs用于生物标记物的发现250

9.4.2 ABPs用于靶点的发现251

9.4.3 ABPs用于靶标蛋白的定位研究252

9.4.4 ABPs用于筛选模型的建立254

9.4.5 ABPs用于信号转导过程的研究256

9.5总结和展望257

参考文献257

第10章 计算化学生物学260

10.1引言260

10.2活性（探针）化合物发现与设计260

10.2.1基于药效团的分子设计方法及应用260

10.2.2基于分子对接的分子设计方法及应用262

10.2.3从头分子设计方法及应用267

10.3计算机靶标识别268

10.3.1基于结构的靶标识别及预测269

10.3.2基于化学信息学的靶标识别及预测270

10.3.3基于生物信息学的靶标预测方法271

10.3.4基于网络生物学和系统生物学的靶标识别272

10.4网络动力学274

10.4.1网络动力学概述274

10.4.2生物网络动力学方法274

10.4.3网络结构、动力学性质和功能的关系275

10.4.4信号转导通路的网络和动力学分析276

10.4.5基于生物网络的创新性药物设计方法研究进展277

10.4.6针对生物网络中多靶点的药物分子设计方法及应用277

10.5应开展的重点研究领域和方向278

10.5.1活性探针分子设计方法及应用278

10.5.2靶标识别方法及应用280

10.5.3计算系统生物学及网络动力学281

10.6结语282

参考文献282

第11章 天然产物的生物合成289

11.1聚酮类天然产物的生物合成289

11.1.1 Ⅰ型聚酮合酶催化天然产物的生物合成289

11.1.2 Ⅱ型聚酮合酶催化的芳环类天然产物的生物合成294

11.1.3 Ⅲ型聚酮合酶、真菌聚酮合酶及其他特殊聚酮合酶催化的生物合成297

11.2聚肽类天然产物的生物合成298

11.2.1非核糖体肽合成酶催化的聚肽类天然产物的生物合成298

11.2.2核糖体催化的聚肽类天然产物的生物合成300

11.3聚酮-聚肽杂合天然产物的生物合成303

11.4氨基糖苷类天然产物的生物合成305

11.5核苷类天然产物的生物合成307

11.6萜类、生物碱及其他特殊天然产物的生物合成307

11.7以天然产物生物合成为基础的复杂化合物制备309

11.7.1以生物合成为基础的代谢工程菌种改良309

11.7.2以生物合成为基础的生物催化和酶催化310

11.7.3以生物合成为基础的合成生物学313

11.8以天然产物生物合成为基础的新化合物发现与创新315

11.8.1组合生物合成产生“非天然”天然产物315

11.8.2前体导向生物合成/突变合成产生结构类似物316

11.8.3以生物合成为基础的化学-酶法合成天然产物类似物318

11.8.4通过基因组挖掘发现全新天然产物318

11.9展望322

参考文献323

第12章 细胞自吞噬激活机制研究340

12.1国际研究进展340

12.1.1自吞噬的概念340

12.1.2自吞噬的分子机制341

12.1.3自吞噬的调节机制343

12.1.4自吞噬的生理学意义344

12.2国内研究进展345

12.3研究前沿和展望346

参考文献349

第13章 白血病细胞分化与凋亡信息基础的化学生物学研究354

13.1从ATRA和As2O3到PML-RARα355

13.1.1 PML-RARα融合蛋白355

13.1.2 ATRA和PML-RARα357

13.1.3 As2O3和PML-RARα358

13.2从天然活性化合物腺花素到PrxⅠ/Ⅱ和APL细胞分化359

13.2.1腺花素是一种新的APL细胞分化诱导分子360

13.2.2腺花素靶向过氧化还原酶（peroxiredoxinⅠ/Ⅱ，PrxⅠ/Ⅱ）的活性半胱氨酸残基360

13.2.3腺花素诱导分化涉及H2O2-ERK-C/EBPβ信号轴361

13.3从低氧诱导因子1稳定化合物到AML细胞分化361

13.4从BCR-ABL融合蛋白到imatinib363

13.4.1抑制酪氨酸激酶活性363

13.4.2诱导自噬364

13.4.3下调鞘氨醇激酶1364

13.4.4抑制DNA拓朴异构酶365

13.4.5抑制端粒酶的活性365

13.4.6 Imatinib耐药机制366

13.5白血病细胞凋亡的化学生物学研究366

13.6展望369

13.6.1组蛋白去乙酰化酶抑制剂369

13.6.2 DNA甲基化抑制剂370

参考文献371

第14章 G蛋白偶联受体信号转导研究378

14.1 G蛋白偶联受体简介378

14.1.1 GPCR分类378

14.1.2 GPCR经典信号转导通路379

14.1.3 GPCR非经典信号转导通路382

14.2 GPCR与疾病关系383

14.2.1 GPCR与糖尿病383

14.2.2 GPCR与肥胖症384

14.2.3 GPCR与心血管疾病385

14.2.4 GPCR与癌症385

14.2.5 GPCR与炎症386

14.3 GPCR相关药物开发387

14.3.1趋化因子受体拮抗剂在抗艾滋病治疗中的应用388

14.3.2β3肾上腺素受体拮抗剂在阿尔茨海默病治疗中的应用389

14.3.3a肾上腺素受体拮抗剂在前列腺疾病中的应用390

14.3.4 GPR119激动剂在糖尿病治疗中的开发390

14.3.5寻找孤儿GPCR配体，开发GPCR新药391

14.4 GPCR调控小分子的筛选方法393

14.4.1受体结合实验393

14.4.2G蛋白依赖的功能分析394

14.4.3非G蛋白依赖的功能分析396

14.4.4受体二聚化试验399

14.4.5计算机模拟药物发现399

参考文献401

第15章 小分子调控离子通道信号转导过程研究406

15.1小分子神经递质激活化学突触受体通道407

15.2小分子药物与电压门控通道412

15.3小分子调控瞬时受体电位通道413

15.4小分子调控酸敏感离子通道417

15.5小分子调控受体通道敏化418

15.6基于小分子探针的神经环路研究421

15.7结语424

参考文献425

第16章 小分子调控的蛋白酪氨酸激酶信号转导途径429

16.1蛋白激酶信号转导通路429

16.2用于调控蛋白激酶信号转导研究的小分子探针430

16.3作用于酪氨酸激酶信号转导途径的抑制剂431

16.3.1针对生长因子受体参与的信号转导网络的小分子抑制剂431

16.3.2针对丝裂原活化蛋白激酶信号网络（MAPKs）的小分子激酶抑制剂442

16.3.3针对P13K/Akt/mTOR信号转导网络的小分子抑制剂447

16.3.4针对Bcr-Abl信号转导网络的小分子抑制剂450

16.3.5针对J AK-STAT信号转导网络的小分子抑制剂453

参考文献455

第17章 小分子调控Wnt/β-catenin信号转导途径的研究462

17.1配体和受体463

17.2降解复合物465

17.3β-catenin/TCF转录复合物467

17.4其他信号转导途径469

参考文献471

第18章 细胞死亡的化学生物学研究473

18.1化学生物学与细胞凋亡研究473

18.1.1线粒体与细胞凋亡473

18.1.2 Bcl-2家族蛋白在内源凋亡通路调控中的关键作用474

18.1.3 Bcl-2小分子抑制剂476

18.1.4化学生物学Bax/Bak非依赖的细胞凋亡476

18.1.5拟Smac分子（Smac mimetic）478

18.2细胞坏死的化学生物学研究479

18.3线粒体分裂和融合的化学生物学研究480

18.4结语482

参考文献482

第19章 基于化学小分子探针的染色体端粒DNA结构、功能和信号转导研究485

19.1端粒的结构486

19.2小分子对端粒核酸的识别491

19.2.1识别端粒DNA的有机小分子化合物491

19.2.2与端粒DNA作用的金属化合物496

19.3小分子对端粒结构引起的信号转导的影响502

19.3.1国际上具有代表性的G -四链体DNA小分子配体503

19.3.2国内代表性的端粒G-四链体小分子配体505

19.4端粒相关蛋白的作用及调控机制508

19.4.1 DNA、RNA探针在研究端粒相关蛋白及其结构功能中的应用508

19.4.2蛋白质合成抑制剂和蛋白酶体抑制剂在研究端粒相关蛋白泛素化修饰中的应用509

19.4.3细胞周期阻断剂在研究端粒相关蛋白中的应用509

19.4.4小分子干扰RNA在研究端粒相关蛋白中的应用510

19.4.5放射性标记化学小分子在研究端粒相关蛋白修饰中的应用510

19.5总结和展望511

参考文献512

第20章 胚胎干细胞多能性维持与分化的化学生物学研究521

20.1综述521

20.2干细胞的自我更新522

20.2.1 MEK-ERK抑制剂和GSK3抑制剂与小鼠胚胎干细胞的自我更新525

20.2.2大鼠胚胎干细胞分离527

20.2.3SC1维持多能性的研究528

20.2.4 ROCK抑制剂在人胚胎干细胞维持及培养中的应用529

20.2.5维生素C在人胚胎干细胞中介导DNA去甲基化531

20.2.6成体干细胞的自我更新532

20.3干细胞定向分化533

20.3.1影响神经分化的小分子化合物535

20.3.2影响心肌分化的小分子537

20.3.3维甲酸促进造血分化538

20.3.4丁酸钠促进肝分化538

20.3.5 ILV促进胚胎干细胞向胰岛分化539

20.4体细胞重编程540

20.4.1组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进重编程544

20.4.2抑制剂在重编程中的特定作用545

20.4.3维生素C辅助组蛋白去甲基化酶促进重编程546

20.4.4重编程过程中的间质-上皮转化547

20.4.5小分子化合物替代重编程因子548

20.4.6化学生物学方法协助单因子Oct4诱导重编程549

20.4.7其他与体细胞重编程相关的化学生物学研究550

20.5结语550

参考文献551

第21章 抗糖尿病药物作用靶标发现及其先导化合物设计554

21.1引言554

21.1.1糖尿病及糖尿病治疗药物简介554

21.1.2化学生物学简介及其在糖尿病药物研发中的作用555

21.2基于活性小分子为探针的抗糖尿病药物新靶标、新机制的发现与确证556

21.2.1活性小分子探针简介556

21.2.2活性小分子探针在抗糖尿病药物新靶标、新机制的发现与确证研究中的应用556

21.2.3小结561

21.3结构生物学在抗糖尿病药物新靶标、新机制发现与确证中的应用562

21.3.1结构生物学的发展562

21.3.2结构生物学在药物发现中的作用563

21.3.3结构生物学在药物发现中的应用563

21.3.4小结565

21.4基于RNAi技术研究策略的抗糖尿病药物新靶标、新机制的发现与确证566

21.4.1 RNAi技术简介566

21.4.2 RNAi技术在药物开发中的应用567

21.4.3 RNAi技术在抗糖尿病药物新靶标发现与确证中的作用568

21.4.4小结569

参考文献570

第22章 PRL-3和SERCA2b作为新型抗肿瘤药物作用靶点的研究与小分子抑制剂572

22.1抗肿瘤药物靶点研究的现状与存在的问题572

22.2从肿瘤转移的关键功能分子到小分子抑制剂：PRL-3及其选择性抑制剂574

22.2.1 PRL-3促进肿瘤转移的分子机制574

22.2.2以PRL-3为靶点的肿瘤治疗与抑制剂的发现578

22.3基于小分子化合物发现脂肪肉瘤分化与复发的关键功能分子：姜黄素及其靶蛋白SERCA2b的新功能582

22.3.1小分子化合物姜黄素抑制人脂肪肉瘤细胞生存但不影响人正常脂肪细胞583

22.3.2姜黄素在脂肪肉瘤细胞中的靶蛋白——肌浆网钙蛋白2b（SERCA2b）584

22.3.3由姜黄素靶蛋白揭示的脂肪肉瘤分化机制及其与肿瘤进展的相关性585

22.4结语587

参考文献588

第23章 以蛋白酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物研究591

23.1激酶和酪氨酸激酶591

23.2酪氨酸激酶的功能592

23.3酪氨酸激酶和肿瘤的关系593

23.4针对酪氨酸激酶的药物发现594

23.5针对酪氨酸激酶的药物595

23.6共价结合的酪氨酸激酶抑制剂600

23.7 JAK家族激酶和JAK/STAT信号通路601

23.8针对JAK的抗肿瘤药物602

23.8.1JAK1/JAK2抑制剂602

23.8.2JAK2激酶抑制剂17-hydroxy-jolkinolide B603

23.9以酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物研究展望603

参考文献604

第24章 抗心血管疾病药物作用靶标发现及其先导化合物设计607

24.1肾上腺素受体607

24.1.1肾上腺素受体的分类及在心血管系统的生物学功能608

24.1.2肾上腺素受体结构生物学的重大突破609

24.1.3肾上腺素受体的药物研究612

24.1.4展望616

24.2 Xa凝血因子616

24.2.1抗凝药物新靶标：Xa凝血因子617

24.2.2抗凝药物新靶标：凝血酶623

24.2.3展望624

24.3肌球蛋白624

24.3.1抗心衰新靶标：心肌肌球蛋白624

24.3.2抗心衰新思路：心肌肌球蛋白激动剂626

24.3.3心肌肌球蛋白激动剂的作用机制627

24.3.4展望628

参考文献628

第25章 抗乙型肝炎病毒药物作用靶标的发现及研究634

25.1具有抗HBV作用的免疫调节剂635

25.1.1α-干扰素635

25.1.2聚乙二醇α-干扰素635

25.1.3胸腺肽α1.635

25.1.4 HE2000636

25.1.5 HepeX-B636

25.1.6 EHT899636

25.2抑制HBV-DNA聚合酶活性的核苷类药物636

25.2.1拉米夫定636

25.2.2阿德福韦酯637

25.2.3恩替卡韦637

25.2.4替比夫定638

25.2.5泰诺福韦638

25.3干扰HBV核壳体组装的活性化合物639

25.3.1异芳香二氢嘧啶系列化合物639

25.3.2疏水性荧光探针639

25.3.3苯丙烯酰胺类化合物640

25.3.4亚氨糖类化合物640

25.4抑制HBV转录调节的活性化合物641

25.5抑制HBV抗原分泌的活性化合物641

25.6其他可能成为抗HBV药物作用的潜在靶点641

25.6.1乙型肝炎病毒X抗原641

25.6.2易位基序642

25.6.3共价闭合环状HBV-DNA642

25.6.4干扰素诱导的黏液病毒抵抗蛋白MxA642

25.7展望642

参考文献643

第26章 抗菌药物作用靶标发现及其先导化合物设计645

26.1引言645

26.2后基因组时代抗菌作用靶标发现649

26.2.1抗菌药物发现的历程和黄金时代649

26.2.2抗菌药物高通量筛选的启示649

26.2.3后基因组时代抗菌靶标发现的主要途径650

26.2.4管家基因作为抗菌新靶标的研发现状及经验653

26.2.5基于抗-致病力策略的抗菌靶标发现与验证657

26.3基于靶标结构的抗菌药物设计和发现662

26.3.1基于已有先导化合物的结构改造663

26.3.2全新骨架先导化合物的发现663

26.3.3基于靶标设计抗菌药物的优势和挑战664

26.4国内研究现状简述665

26.4.1细菌基因组测序助力抗菌新靶标鉴定665

26.4.2生物化学和结构生物学研究促进靶标验证666

26.4.3生物网络分析与模拟加速抗菌靶标发现666

26.4.4药物设计技术加速先导化合物设计666

26.4.5天然产物与抗菌药物联合使用研究667

26.5总结和展望667

参考文献668