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1绪论1

1.1药物中间体的概念及内涵1

1.2药物中间体是精细化工的重要组成部分2

1.3药物中间体国外研究现状4

1.3.1医药中间体国外发展现状与发展趋势4

1.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势6

1.4药物中间体国内发展现状7

1.4.1药物中间体国内发展现状与情况7

1.4.2农药中间体国内发展现状与情况9

1.5药物中间体国内及研究方向10

1.5.1医药中间体国内及研究方向10

1.5.2农药中间体国内研究及发展方向15

参考文献22

2药物中间体的合成设计25

2.1逆向合成路线设计及其技巧25

2.1.1逆向合成法常用术语25

2.1.2逆向切断的基本原则26

2.1.3逆向切断技巧27

2.1.4官能团的保护29

2.1.5导向基的应用31

2.2合成设计路线的评价标准32

2.2.1原料和试剂的选择32

2.2.2反应步数和反应总收率33

2.2.3中间体的分离与稳定性34

2.2.4反应设备要求34

2.2.5安全度35

2.2.6环境保护35

2.3单官能团化合物的C—X键切断设计35

2.3.1羰基化合物RCOX的合成设计35

2.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计36

2.3.3胺的合成设计37

2.4双官能团化合物的C—X键切断设计40

2.4.1 1，1-双官能团化合物的C—X键切断40

2.4.2 1，2-双官能团化合物的C—X键切断41

2.4.3 1，3-双官能团化合物的C—X键切断42

2.5单官能团化合物的C—C键切断设计43

2.5.1醇的C—C键切断43

2.5.2羰基化合物的C—C键切断45

2.5.3烯烃的C—C键切断47

2.6双官能团化合物的C—C键切断设计48

2.6.1 Diels-Alder反应48

2.6.2 1，3-双官能团化合物和α，β-不饱和羰基化合物的C—C键切断49

2.6.3 1，5-双官能团化合物的C—C键切断52

2.6.4 1，2-双官能团化合物的C—C键切断55

2.6.5 1，4-双官能团化合物的C—C键切断56

2.6.6 1，6-双官能团化合物的合成设计59

参考文献62

3环合反应64

3.1概述64

3.2形成六元碳环的环合反应65

3.2.1 Diels-Alder反应65

3.2.2 Robinson成环反应66

3.2.3芳香族化合物的还原反应66

3.2.4金属有机化合物催化的环化反应66

3.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts反应67

3.3形成吡咯衍生物的环合反应67

3.3.1形成吡咯环的环合反应68

3.3.2形成氢化吡咯环的环合反应69

3.3.3形成环状四吡咯环的环合反应71

3.3.4形成苯并吡咯环的环合反应76

3.4形成唑类衍生物的环合反应78

3.4.1形成唑环的环合反应78

3.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环合反应79

3.4.3形成苯并单唑环的环合反应81

3.5形成吡啶衍生物的环合反应82

3.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合反应82

3.5.2形成苯并吡啶环的环合反应84

3.6形成含两个及两个以上杂原子的六元杂环及其稠环体系的环合反应87

3.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的环合反应87

3.6.2形成？嗪和噻嗪环的环合反应90

3.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应91

3.6.4形成三嗪环的环合反应92

参考文献94

4硝化反应97

4.1概述97

4.2硝化反应的类型97

4.3芳烃及其硝化特征98

4.3.1芳烃的芳香性98

4.3.2芳烃的难硝化性98

4.3.3芳烃的难氧化性99

4.4硝化剂及其应用99

4.4.1硝酸硝化剂99

4.4.2硝硫混酸硝化剂100

4.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝化剂100

4.4.4超酸硝化剂100

4.4.5其他硝化剂101

4.5硝酰阳离子（NO+2）理论102

4.5.1硝酰阳离子结构与光谱102

4.5.2硝酰阳离子的生成反应103

4.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理107

4.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应111

4.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学112

4.6芳烃的两相硝化115

4.7芳烃区域选择性硝化（定向硝化）的理论与技术116

4.7.1芳烃区域选择性催化硝化（定向硝化）国内外研究现状116

4.7.2硝化反应选择性的定性解释118

4.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨道理论120

4.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性硝化120

4.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中的应用研究120

4.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择性硝化中的应用研究120

4.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃选择性NO2硝化中的应用研究121

4.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化中的应用研究122

4.8绿色硝化理论与技术123

4.8.1绿色硝化的意义123

4.8.2绿色硝化技术的现状与发展123

4.8.3 NO2-O3硝化芳烃的反应机理与动力学研究124

4.8.4 NO2-O3在硝基氯苯绿色硝化中的应用研究126

4.8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色硝化中的应用研究127

4.8.6原子经济性在硝基芳烃合成中的应用129

4.8.7绿色硝化理论与技术的新进展131

4.8.8 N2 O5绿色硝化反应研究132

4.9结构与硝化反应活性137

4.9.1单环化合物137

4.9.2双环及多环化合物137

4.9.3杂环芳香化合物138

4.10硝化技术138

4.10.1配酸技术138

4.10.2硝化反应器设计及控制139

4.10.3硝化过程计算机模拟的应用139

参考文献140

5磺化反应145

5.1概述145

5.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性145

5.1.2引入磺基的方法145

5.2磺化及硫酸化反应基本原理145

5.2.1磺化剂及硫酸化剂145

5.2.2磺化及硫酸化反应历程及动力学147

5.2.3磺化及硫酸化影响因素150

5.3磺化方法及硫酸化方法154

5.3.1磺化方法154

5.3.2硫酸化方法159

5.4磺化产物的分离160

5.4.1加水稀释法160

5.4.2直接盐析法160

5.4.3中和盐析法161

5.4.4脱硫酸钙法161

5.4.5萃取分离法161

5.5磺化反应现状及进展162

5.5.1苯衍生物的磺化162

5.5.2萘及其衍生物的磺化166

5.5.3蒽醌磺化168

5.5.4脂肪烃的磺化168

5.5.5三次采油用石油磺酸盐的制备171

参考文献173

6酰化反应174

6.1 O-酰化反应174

6.1.1羧酸为酰化剂174

6.1.2酸酐为酰化剂177

6.1.3酰氯为酰化剂178

6.1.4酯交换法179

6.1.5烯酮法181

6.1.6氮杂卡宾催化醛和醇的氧化酯化反应182

6.1.7 O-酰化反应在羟基保护中的应用184

6.2 N-酰化反应187

6.2.1用羧酸为N-酰化剂187

6.2.2用酸酐为N-酰化剂188

6.2.3用酰氯为N-酰化剂189

6.2.4胺与酯交换189

6.2.5醛的氧化酰胺化反应190

6.2.6用其他酰化剂的N-酰化191

6.2.7N-酰化反应在氨基保护中的应用192

6.3 C-酰化反应198

6.3.1芳环上的C-酰化反应198

6.3.2烯烃的C-酰化反应204

6.3.3羰基化合物α-位的C-酰化反应207

参考文献209

7加成反应214

7.1概述214

7.2亲电加成反应215

7.2.1卤素对碳-碳重键的亲电加成反应215

7.2.2卤化氢对碳-碳重键的亲电加成反应216

7.2.3顺式加成反应216

7.2.4环加成反应218

7.3亲核加成反应220

7.3.1亲核加成反应的历程221

7.3.2含未共用电子对物质对碳-氧双键的亲核加成反应222

7.3.3碳负离子对碳-氧双键的亲核加成反应224

7.3.4氢负离子对碳-氧双键的亲核加成反应228

7.3.5对其他重键的亲核加成反应230

7.4自由基加成反应232

7.4.1卤素和卤化氢对碳-碳重键的自由基加成反应232

7.4.2自由基加聚反应233

参考文献235

8还原反应236

8.1概述236

8.2催化氢化还原236

8.2.1非均相催化氢化237

8.2.2均相催化氢化反应240

8.3金属还原242

8.3.1溶解金属反应242

8.3.2金属氢化物还原253

8.3.3硼烷和二烷基硼烷258

8.4其他还原试剂259

8.4.1 Wolff-Kishner还原法259

8.4.2二酰亚胺还原法260

8.4.3烷基氢化锡还原法260

8.5氯代硝基苯催化氢化261

8.5.1多相催化剂还原法261

8.5.2均相催化剂还原266

参考文献268

9氧化反应272

9.1概述272

9.2催化氧化272

9.3催化剂及催化反应275

9.3.1金属和金属离子275

9.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇（杂多化合物）276

9.3.3氧化还原分子筛277

9.4化学氧化278

9.4.1概况及类型278

9.4.2无机金属元素化合物278

9.4.3硝酸287

9.4.4双氧水288

9.4.5过氧酸的氧化反应292

9.4.6其他氧化法296

9.5芳香醛的控制氧化298

9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论基础298

9.5.2 Co（OAc）2/Mn（OAc）2/KBr催化氧化299

9.5.3 NHPI催化氧化301

9.5.4仿生催化氧化303

参考文献304

10缩合反应308

10.1概述308

10.2反应机理308

10.2.1电子反应机理308

10.2.2环加成反应机理311

10.3脱水缩合312

10.3.1醛胺缩合312

10.3.2 Mannich缩合314

10.3.3醛酮缩合318

10.3.4 Perkin缩合320

10.3.5 Knoevenagel缩合322

10.4脱醇缩合323

10.4.1缩醛与胺及其衍生物缩合323

10.4.2酯与胺及其衍生物缩合324

10.4.3 Claisen缩合325

10.5脱卤化氢缩合326

10.5.1 Friedel-Crafts脱卤化氢缩合326

10.5.2 Ullmann脱卤化氢缩合329

参考文献333

11氨解反应335

11.1氨解反应的基本原理335

11.1.1脂肪族化合物氨解动力学及反应历程335

11.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应历程336

11.2影响因素339

11.2.1胺化剂339

11.2.2卤化物的活性340

11.2.3溶解度与搅拌340

11.2.4温度340

11.3氨解方法341

11.3.1卤代烃氨解341

11.3.2醇与酚的氨解342

11.3.3硝基与磺基的氨解344

11.3.4芳环上的直接氨解346

11.3.5羰基化合物的氨解346

11.4应用实例347

11.4.1芳胺制备347

11.4.2脂肪胺的制备350

11.4.3环胺的制备351

11.4.4其他胺类化合物的制备352

参考文献354

12烷基化反应356

12.1概述356

12.1.1烷基化反应及其重要性356

12.1.2烷基化反应的类型357

12.2烷基化反应的基本原理358

12.2.1芳环上的C-烷基化反应358

12.2.2 N-烷基化反应364

12.2.3 O-烷基化反应368

12.3相转移烷基化反应369

12.3.1相转移催化C-烷基化370

12.3.2相转移催化N-烷基化370

12.3.3相转移催化O-烷基化371

12.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新发展371

12.4.1长链烷基苯的生产371

12.4.2异丙苯的生产373

12.4.3分子筛催化剂在烷基化反应中的应用374

12.4.4离子液体在烷基化反应中的应用378

12.4.5微波促进的烷基化反应382

参考文献386

13卤化反应387

13.1氟化反应387

13.1.1氟原子的特殊生理活性387

13.1.2亲电氟化390

13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应394

13.1.4重氮化-氟化法397

13.1.5张力杂环化合物的开环氟化反应400

13.1.6利用吸电子基团作为离去基团的亲核氟化反应401

13.1.7微波促进氟化反应410

13.2氯化反应412

13.2.1芳香环上的氯化反应412

13.2.2芳香环侧链的氯化反应416

13.2.3氯甲基化反应417

13.2.4氯取代羟基的氯化反应418

13.2.5烯烃加成氯化反应421

13.2.6活泼亚甲基取代氯化反应422

13.3溴化反应422

13.4碘化反应428

13.5卤素交换反应432

参考文献432

14手性药物中间体的合成438

14.1手性药物简介438

14.1.1手性的重要性438

14.1.2大规模拆分制备手性药物及中间体438

14.1.3大规模不对称合成制备手性药物及中间体439

14.2天然手性原料440

14.2.1氨基酸441

14.2.2糖类化合物442

14.2.3萜类化合物444

14.2.4其他天然手性原料446

14.3利用手性反应物的不对称合成447

14.3.1手性底物诱导447

14.3.2手性辅基诱导451

14.4利用手性试剂的不对称合成456

14.4.1手性硼试剂456

14.4.2 Corey试剂457

14.4.3 Davis氧杂吖丙啶458

14.4.4手性过氧酮458

14.4.5其他手性试剂459

14.5手性有机小分子催化剂460

14.5.1氨基酸及其衍生物460

14.5.2肽465

14.5.3生物碱465

14.5.4手性磷酸466

14.5.5 Corey-Bakshi-Shibata？唑硼烷466

14.6手性金属络合物催化剂467

14.6.1手性过渡金属络合物催化的不对称还原反应467

14.6.2手性过渡金属络合物催化的不对称氧化反应469

14.6.3手性过渡金属络合物催化的不对称C—C键生成反应474

14.6.4手性非过渡金属Lewis酸催化剂476

14.7手性相转移催化剂477

14.7.1奎宁鎓盐478

14.7.2联萘和联苯类手性鎓盐479

14.7.3冠醚类手性相转移催化剂479

14.7.4 Taddol醇及其衍生物480

14.7.5手性salen络合物481

14.7.6其他手性相转移催化剂482

14.8生物催化下的不对称合成484

14.8.1生物催化不对称有机合成简介484

14.8.2 C—O键形成与水解反应486

14.8.3 C—N键形成与水解反应492

14.8.4 P—O键形成与水解反应496

14.8.5生物催化C—C键形成497

14.8.6生物催化还原反应497

14.8.7生物催化氧化反应499

参考文献501

15典型药物中间体合成与工艺508

15.1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新工艺研究508

15.1.1概述508

15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例分析509

15.1.3实验研究509

15.1.4实验结果与讨论511

15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和o/p值的影响512

15.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺研究513

15.2.1概述513

15.2.2 SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/TiO2及其复合物SO42- /ZrO2-TiO2催化NO2硝化氯苯514

15.2.3 SO4 2- /WO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯516

15.2.4 SO4 2-/MoO3 -ZrO2催化NO2硝化氯苯517

15.3二氯氟苯合成新工艺518

15.3.1概述518

15.3.2二氯氟苯生产工艺518

15.3.3 2，5-二氯硝基苯氟化的实验研究520

15.3.4 2，5-二氯硝基苯氟化实验结果与讨论521

15.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺研究526

15.4.1概述526

15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究527

15.4.3强碱对反应的助催化作用530

15.4.4邻硝基苯甲醛合成工艺的发展531

15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化新技术研究531

15.5.1概述531

15.5.2对氯甲苯选择性氧化成对氯苯甲醛的研究532

15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛536

15.5.4微波作用下卤素交换制备氟代苯甲醛539

15.6二氨基吡啶的合成新工艺研究542

15.6.1概述542

15.6.2二氨基吡啶的合成工艺542

15.6.3二氨基吡啶的合成实验研究［50，51］543

15.6.4二氨基吡啶的合成实验结果与讨论544

15.7哈格曼乙酯的合成研究547

15.7.1概述547

15.7.2哈格曼乙酯实验研究547

15.7.3哈格曼乙酯实验结果与讨论548

参考文献549

16药物中间体分离与结构鉴定551

16.1色谱分析技术551

16.1.1气相色谱552

16.1.2高效液相色谱552

16.1.3离子色谱554

16.1.4毛细管电泳555

16.2元素分析技术555

16.2.1元素分析555

16.2.2相对分子质量测定557

16.3光谱分析技术558

16.3.1紫外-可见光谱558

16.3.2红外光谱559

16.3.3拉曼光谱560

16.3.4核磁共振波谱561

16.3.5 X射线衍射法562

16.3.6电感耦合等离子体发射光谱563

16.4色谱联用技术564

16.4.1质谱564

16.4.2色谱联用565

参考文献566